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Resistente Krebszellen: Forscher entschlüsseln 3D-Struktur von Arzneistofftransporter

Arzneimittelresistenzen sind nicht nur bei der Behandlung von Infektionskrankheiten ein grosses Problem. Auch bei Krebserkrankungen gefährden sie den Erfolg einer Chemotherapie. Ein Grund dafür sind sogenannte Transportproteine, welche die Wirkstoffe aus den Zellen «herauspumpen». Forscher vom Biozentrum der Universität Basel und der ETH Zürich haben nun erstmals die dreidimensionale Struktur eines wichtigen Arzneimitteltransporters auf atomarer Ebene aufgeklärt. Die nun in «Nature» publizierten Ergebnisse liefern die Grundlage, zukünftig solchen Resistenzen entgegenzuwirken.

Im Laufe der Evolution hat der menschliche Körper vielfältige Strategien entwickelt, mit denen er sich vor schädlichen Substanzen schützt. So befinden sich im Darm, der Plazenta aber auch der Blut-Hirn-Schranke winzige Transportproteine, die die Aufnahme von Giftstoffen verhindern, indem sie diese aus den Zellen des Gewebes wieder «herauspumpen». Dieser Schutzmechanismus ist jedoch ein zweischneidiges Schwert, wenn es um die Therapie von Krankheiten geht. Denn solche Transportproteine schleusen auch eine Vielzahl unterschiedlichster Medikamente aus den Zellen. Dies ist ein Grund dafür, warum Krebszellen gegenüber Chemotherapeutika unempfindlich werden können. Diese Resistenzen stellen heutzutage ein grosses Problem bei der Krebstherapie dar.

Atomare Einblicke in die Architektur von Transportprotein
Eine dieser molekularen «Pumpen» ist das Protein ABCG2, das vor etwa zwanzig Jahren in resistenten Brustkrebszellen entdeckt wurde und die Wirksamkeit von Arzneistoffen beeinträchtigt. Doch trotz intensiver Forschung fehlten bis anhin aufgrund technischer Limitationen wichtige Puzzleteile über dessen Aufbau. Prof. Henning Stahlberg vom Biozentrum der Universität Basel ist nun gemeinsam mit Prof. Kaspar Locher von der ETH Zürich gelungen, die atomare Struktur von ABCG2 zu ermitteln. Das Wissen darüber ist grundlegend für die Entwicklung von Wirkstoffen, die solche Arzneimitteltransporter hemmen und somit die Medikamentenresistenzen von Krebszellen beispielsweise aufheben.
«Mithilfe der hochauflösenden Kryo-Elektronenmikroskopie konnten wir nun erstmals die 3D-Struktur des Arzneistofftransporters ABCG2 auf atomarer Ebene aufklären», sagt Stahlberg. «Wir von der Technologieplattform C-CINA am Biozentrum haben in der letzten Zeit intensiv daran gearbeitet, unsere Elektronenmikroskope in deren Auflösungsvermögen zu optimieren, und gleichzeitig weitgehend zu automatisieren. Wir haben eine unglaublich schnelle Analyse-Pipeline auf die Beine gestellt.»

Das Transportprotein ABCG2 (Mitte) ist in die Zellmembran eingebettet. Es erkennt im Zellinnern (unten) über 200 Stoffe und transportiert diese nach aussen (oben). Bild: ETH Zürich / Scott Jackson, Ioannis Manolaridis, Kaspar Locher

 

Möglicher Transportmechanismus
Auf der atomaren Struktur aufbauend entwickelten die Forscher um Locher und Stahlberg eine erste Theorie zur Funktionsweise von ABCG2. Demnach befinden sich im Inneren des Proteinkomplexes - ein Transporter besteht aus zwei identischen ABCG2-Proteinen – zwei Hohlräume, die durch eine Verengung voneinander getrennt sind. Gelangt nun das Substrat in der Zelle, zum Beispiel ein Krebsmedikament, in den zelleinwärts gerichteten Hohlraum, kommt es zu Verschiebungen innerhalb der Struktur, woraufhin sich die Engstelle öffnet und der Arzneistoff in den auswärtigen Hohlraum gelangt. Eine mechanische Kopplung stellt anschliessend sicher, dass erst nach Freisetzen des Arzneistoffes in die Umgebung das Protein mit Hilfe von ATP-Energie wieder zurückklappen kann, um für ein neues Substrat in der inneren Kammer bereit zu sein.

Arzneistoffresistenzen entgegenwirken
Die umfassenden und detaillierten Einblicke in die Architektur des Arzneistofftransporters eröffnen nun neue Möglichkeiten, den Transport von Medikamenten sowie die Funktionsweise von ABCG2 genauer zu studieren. Darüber hinaus erleichtern die Strukturdaten die Modellierung und das Design von Substanzen, die das Transportprotein gezielt hemmen. In ihrer Studie ist es den Forscher mithilfe von Antikörper-Fragmenten gelungen, den Zustand von ABCG2 «einzufrieren». Die ermittelte Struktur zeigt auf, wie solche Antikörper gegen ABCG2 den Transporter lahmlegen können und so das «Herauspumpen» von Medikamenten aus der Zelle verhindern.

 

Quelle: www.unibas.ch

Aktuell

LANXESS: Matthias L. Wolfgruber zum neuen Vorsitzenden des Aufsichtsrats gewählt

  • Wolfgruber tritt Nachfolge von Dr. Rolf Stomberg an
  • Dr. Rolf Stomberg zum Ehrenvorsitzenden des Aufsichtsrates ernannt
  • Pamela Knapp rückt in den Aufsichtsrat nach

Dr. Matthias L. Wolfgruber (64) ist neuer Aufsichtsratsvorsitzender der LANXESS AG. In seiner konstituierenden Sitzung wählte der Aufsichtsrat des Spezialchemie-Konzerns den promovierten Chemiker und ehemaligen Vorstandsvorsitzenden der Altana AG zum Nachfolger von Dr. Rolf Stomberg (78), der sein Mandat mit Ablauf der heutigen Hauptversammlung beendet hat. Wolfgruber gehört dem Kontrollgremium als Vertreter der Aktionäre bereits seit 2015 an.

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Breites Themenspektrum unter einem Dach

SECURITE LAUSANNE 2018 und FORUM SECURITE 2018

Vom 14. bis 16. November 2018 wird die SECURITE LAUSANNE zum Treffpunkt der Westschweizer Sicherheitsbranche. Ein zentraler Bestandteil der Messe ist das kostenlose FORUM SECURITE mit seinen qualitativ sehr hochstehenden Vortragsreihen.

Die Fachmesse SECURITE LAUSANNE hat ihren hohen Stellenwert für die Westschweiz mehrmals unterstrichen und geniesst die volle Anerkennung der Sicherheitsbranche in der Romandie. Bei der letzten Austragung im Jahr 2016 lockte sie rund 2300 Fachbesucher und Forum-Teilnehmer an. Auch für den November 2018 ist die Messe voll auf Kurs. Die wichtigsten Branchenverbände unterstützen die SECURITE LAUSANNE massgeblich und bereits haben sich rund 40 Aussteller angemeldet, darunter mehrere Key-Player und verschiedene Neuaussteller. So wird die SECURITE LAUSANNE 2018 wieder alle Messethemen umfassend abdecken können und ist in den Agenden der Westschweizer Sicherheitsexperten ein Pflichttermin.

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Erneute Rekordzahl an Master-Abschlüssen in Life Sciences

Dieses Jahr verzeichnet die ZHAW in Wädenswil mit 74 Master-Titeln in Life Sciences eine erneute Steigerung an Abschlüssen. 28 Frauen und 46 Männer konnten am 25. Mai 2018 ihr Diplom für das konsekutive Masterstudium entgegennehme

Das dreisemestrige Studium schliesst mit dem international anerkannten Titel «Master of Science ZFH in Life Sciences» ab. Der Titel wird ergänzt durch eine der vier möglichen Vertiefungsrichtungen: Pharmaceutical Biotechnology, Chemistry for the Life Sciences, Food and Beverage Innovation, Natural Resource Sciences. Seit letztem Jahr haben 74  Studierende erfolgreich eine Master-Thesis verfasst und dafür das Diplom erlangt. Die Festansprache an der Diplomfeier hielt Prof.em. Dr. Christian Wandrey, ehemaliger Leiter des deutschen Instituts für Biotechnologie am Forschungs­zentrum Jülich (Helmholtz Zentrum, Deutschland).

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3. und 4. Oktober, 2018
Expo Beaulieu Lausanne
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23.-26. Oktober 2018
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